การปลูกแตงโมเริ่มจากการเตรียมดินด้วยการไถพรวนลึกประมาณ 30–40 เซนติเมตร ทำแปลงปลูกกว้าง 4 เมตร แล้วใส่ปุ๋ยคอก 2 ตันต่อไร่ และปุ๋ยเคมีสูตร 15-15-15 ปริมาณ 25 กิโลกรัมต่อไร่ จากนั้นคลุมแปลงด้วยพลาสติกและเจาะรูสำหรับปลูกโดยเว้นระยะห่าง 75 เซนติเมตร

       การเตรียมต้นกล้าใช้วัสดุเพาะที่ผสมด้วยถ่านแกลบดำ ปุ๋ยหมัก และขุยมะพร้าว อัตราส่วน 2:1:1 เมล็ดแตงโมนำไปแช่น้ำ 3–4 ชั่วโมง แล้วห่อผ้าขนหนูชุบน้ำหมาด ๆ อบไว้ที่อุณหภูมิ 40 องศาเซลเซียสประมาณ 1–2 วัน ก่อนนำไปเพาะในถาดเพาะกล้า เมื่อมีใบจริงประมาณ 2 ใบ จึงย้ายลงแปลงปลูก

      หลังจากย้ายปลูก ต้องรดน้ำให้ชุ่ม เจาะดินเป็นหลุมเล็ก ๆ แล้ววางต้นกล้าโดยแกะถุงพลาสติกออก กลบดินและรดน้ำซ้ำอีกครั้ง การให้น้ำควรทำทุก 3–4 วัน และให้ปุ๋ยตามช่วงอายุของต้น เช่น อายุ 10 วัน ใส่ปุ๋ยยูเรีย 46-0-0 จำนวน 25 กิโลกรัมต่อไร่ โดยหยอดห่างจากต้นประมาณ 1 คืบ อายุ 20–25 วันและช่วงติดผลให้ปุ๋ยสูตร 15-15-15 ในอัตราเท่ากัน และใส่ปุ๋ยสูตร 13-13-21 ประมาณ 20 วันก่อนเก็บเกี่ยวเพื่อเพิ่มความหวาน พร้อมงดการให้น้ำก่อนเก็บประมาณ 1 วัน

      ในการดูแลรักษา ควรตัดยอดเมื่อแตงโมเลื้อยได้ 5–7 ข้อ เพื่อกระตุ้นให้แตกเถาข้าง และเลือกไว้เพียง 3–4 เถาต่อต้น พร้อมจัดทิศทางเถาให้เป็นระเบียบ ป้องกันโรคราน้ำค้างด้วยสารเมตาแลคซิล และเมื่อลูกแตงโมโตขนาดหนึ่งกำมือ ให้นำฟางมารองใต้ผลเพื่อป้องกันเสี้ยนดินเจาะเข้า

      เมื่อถึงระยะเก็บเกี่ยว ควรงดน้ำล่วงหน้า 7–10 วัน ผลที่สุกจะมีขั้วแห้ง เคาะแล้วเสียงทึบ ผิวผลมีลักษณะมัน ลูบแล้วมีผงขาวติดมือ และมีเส้นนูนบนเปลือกแตงโมเด่นชัด แสดงว่าเก็บเกี่ยวได้